ခြင်မှတစ်ဆင့်ကူးစက်သောရောဂါများသည် ကမ္ဘာလုံးဆိုင်ရာပြည်သူ့ကျန်းမာရေးပြဿနာတစ်ခုအဖြစ် ဆက်လက်တည်ရှိနေ။ Culex pipiens pallens ကဲ့သို့သော ရောဂါပိုးသယ်ဆောင်သည့် ပိုးမွှားများသည် ရိုးရာပိုးသတ်ဆေးများအပေါ် ခုခံနိုင်စွမ်း မြင့်တက်လာခြင်းက ဤပြဿနာကို ပိုမိုဆိုးရွားစေသည်။ ဤလေ့လာမှုတွင်၊ thiophene-isoquinolinone မျိုးစပ်အသစ်များကို ဒီဇိုင်းထုတ်၊ ပေါင်းစပ်ပြီး အလားအလာရှိသော ပိုးလောင်းသတ်ဆေးများအဖြစ် အကဲဖြတ်ခဲ့သည်။ ပေါင်းစပ်ထားသော ဒြပ်ပေါင်းများထဲတွင်၊ 5f၊ 6 နှင့် 7 ဆင်းသက်လာမှုများသည် LC₅₀ တန်ဖိုးများ 0.3၊ 0.1 နှင့် 1.85 μg/mL အသီးသီးရှိသော Culex pipiens pallens ပိုးလောင်းများကို သိသာထင်ရှားသော ပိုးလောင်းသတ်ဆေးအာနိသင်ကို ပြသခဲ့သည်။ မှတ်သားစရာကောင်းသည်မှာ၊ thiophene-isoquinolinone ဆင်းသက်လာမှု ဆယ့်နှစ်ခုစလုံးသည် ရည်ညွှန်း organophosphate ပိုးသတ်ဆေး chlorpyrifos (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) ထက် အဆိပ်သင့်မှု သိသိသာသာ မြင့်မားကြောင်း ပြသခဲ့ပြီး ဤဒြပ်ပေါင်းများ၏ အဆိပ်သင့်မှု သာလွန်ကောင်းမွန်ကြောင်း အတည်ပြုခဲ့သည်။ စိတ်ဝင်စားစရာကောင်းတာက ဓာတုဗေဒနည်းဖြင့်ပြုလုပ်ထားသော အလယ်အလတ် 1a (သိုင်အိုဖင်း တစ်ဝက်စီစတာ) သည် အမြင့်ဆုံးအာနိသင်ကို ပြသခဲ့သည် (LC₅₀ = 0.004 μg/mL)၊ အပြည့်အဝ အကောင်းဆုံးဖြစ်အောင် မလုပ်ရသေးသော်လည်း ၎င်း၏အာနိသင်သည် နောက်ဆုံးဆင်းသက်လာသော ဒြပ်ပေါင်းအားလုံးထက် သာလွန်နေဆဲဖြစ်သည်။ ယန္တရားဆိုင်ရာ ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာ လေ့လာမှုများသည် အာရုံကြောဆိုင်ရာ အဆိပ်သင့်မှုလက္ခဏာများကို ဖော်ထုတ်ခဲ့ပြီး cholinergic လုပ်ဆောင်ချက် ချို့ယွင်းနေကြောင်း ညွှန်ပြသည်။ မော်လီကျူး docking နှင့် မော်လီကျူး ဒိုင်းနမစ် သရုပ်ဖော်မှုများက ဤလေ့လာတွေ့ရှိချက်ကို အတည်ပြုခဲ့ပြီး acetylcholinesterase (AChE) နှင့် nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) နှင့် ပြင်းထန်သော သီးခြား အပြန်အလှန် ဆက်သွယ်မှုများကို ဖော်ထုတ်ခဲ့ပြီး ဖြစ်နိုင်ချေရှိသော dual-action ယန္တရားတစ်ခုကို အကြံပြုခဲ့သည်။ သိပ်သည်းဆ လုပ်ဆောင်ချက် သီအိုရီ (DFT) တွက်ချက်မှုများသည် တက်ကြွသော ဒြပ်ပေါင်းများ၏ အကျိုးပြု အီလက်ထရွန်နစ် ဂုဏ်သတ္တိများနှင့် တုံ့ပြန်မှုကို ထပ်မံအတည်ပြုခဲ့သည်။ ဤဒြပ်ပေါင်းစီးရီး၏ ဖွဲ့စည်းပုံဆိုင်ရာ မတူကွဲပြားမှုနှင့် တသမတ်တည်း မြင့်မားသော အာနိသင်သည် cross-resistance ၏အန္တရာယ်ကို လျှော့ချပေးပြီး ဒြပ်ပေါင်းလည်ပတ်မှု သို့မဟုတ် ပေါင်းစပ်မှုမှတစ်ဆင့် ခုခံမှုစီမံခန့်ခွဲမှု ဗျူဟာများကို လွယ်ကူချောမွေ့စေနိုင်သည်။ အလုံးစုံသော် ဤရလဒ်များက သိုင်အိုဖင်း-အိုင်ဆိုကွီနိုလီနွန် မျိုးစပ်များသည် အင်းဆက်ပိုးမွှားများ၏ အာရုံကြောဆိုင်ရာ ဇီဝကမ္မလမ်းကြောင်းများကို ပစ်မှတ်ထားသော နောက်မျိုးဆက် ပိုးလောင်းသတ်ဆေးများ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးအတွက် မျှော်လင့်ချက်ကောင်းသော ရွေးချယ်မှုတစ်ခုဖြစ်ကြောင်း ညွှန်ပြသည်။
ခြင်များသည် ကူးစက်ရောဂါများ၏ အထိရောက်ဆုံး သယ်ဆောင်ပေးသည့် ခြင်များထဲတွင် ပါဝင်ပြီး အန္တရာယ်ရှိသော ရောဂါပိုးအမျိုးမျိုးကို ပျံ့နှံ့စေပြီး ကမ္ဘာလုံးဆိုင်ရာ လူထုကျန်းမာရေးကို သိသာထင်ရှားသော ခြိမ်းခြောက်မှုတစ်ခုဖြစ်သည်။ Culex pipiens၊ Aedes aegypti နှင့် Anopheles gambiae ကဲ့သို့သော မျိုးစိတ်များသည် ဗိုင်းရပ်စ်များ၊ ဘက်တီးရီးယားများနှင့် ကပ်ပါးကောင်များကို သယ်ဆောင်ပေးသောကြောင့် အထူးသဖြင့် လူသိများပြီး နှစ်စဉ် ရောဂါကူးစက်မှု သန်းပေါင်းများစွာနှင့် သေဆုံးမှုများစွာကို ဖြစ်စေသည်။ ဥပမာအားဖြင့် Culex pipiens သည် West Nile ဗိုင်းရပ်စ်နှင့် St. Louis encephalitis ဗိုင်းရပ်စ်ကဲ့သို့သော arbovirus များအပြင် ငှက်ဖျားရောဂါကဲ့သို့သော ကပ်ပါးကောင်ရောဂါများ၏ အဓိက သယ်ဆောင်ပေးသည့် ခြင်တစ်မျိုးဖြစ်သည်။ မကြာသေးမီက သုတေသနပြုချက်များအရ Culex pipiens များသည် အစားအစာများကို ညစ်ညမ်းစေပြီး လူထုကျန်းမာရေးပြဿနာများကို ပိုမိုဆိုးရွားစေသည့် Bacillus cereus နှင့် Staphylococcus warwickii ကဲ့သို့သော အန္တရာယ်ရှိသော ဘက်တီးရီးယားများ၏ သယ်ဆောင်ပေးသည့် ခြင်များနှင့် သယ်ဆောင်ပေးပို့မှုတွင် အရေးပါသော အခန်းကဏ္ဍမှ ပါဝင်ကြောင်းလည်း ပြသထားသည်။ ခြင်များသည် ထိန်းချုပ်နည်းလမ်းများအပေါ် လိုက်လျောညီထွေဖြစ်မှု၊ ရှင်သန်နိုင်မှု နှင့် ခုခံနိုင်စွမ်း မြင့်မားခြင်းကြောင့် ၎င်းတို့ကို ထိန်းချုပ်ရန် ခက်ခဲစေပြီး အမြဲတမ်း ခြိမ်းခြောက်မှုတစ်ခု ဖြစ်စေသည်။
ဓာတုပိုးသတ်ဆေးများသည် ခြင်များထိန်းချုပ်ရာတွင် အထူးသဖြင့် ခြင်မှတစ်ဆင့်ကူးစက်သောရောဂါဖြစ်ပွားမှုများအတွင်း အဓိကကိရိယာတစ်ခုဖြစ်သည်။ pyrethroids၊ organophosphates နှင့် carbamates အပါအဝင် ပိုးသတ်ဆေးအမျိုးအစားအမျိုးမျိုးကို ခြင်အရေအတွက်နှင့် ရောဂါကူးစက်မှုကို လျှော့ချရန်အတွက် ကျယ်ကျယ်ပြန့်ပြန့်အသုံးပြုကြသည်။ သို့သော် ဤဓာတုပစ္စည်းများကို ကျယ်ကျယ်ပြန့်ပြန့်နှင့် ရေရှည်အသုံးပြုခြင်းသည် ဂေဟစနစ်ပျက်စီးခြင်း၊ ပစ်မှတ်မဟုတ်သောမျိုးစိတ်များအပေါ် အန္တရာယ်ရှိသောအကျိုးသက်ရောက်မှုများနှင့် ခြင်လူဦးရေတွင် ပိုးသတ်ဆေးယဉ်ပါးမှု လျင်မြန်စွာ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအပါအဝင် ပြင်းထန်သောပတ်ဝန်းကျင်နှင့် ပြည်သူ့ကျန်းမာရေးဆိုင်ရာ စိုးရိမ်မှုများကို ဖြစ်ပေါ်စေခဲ့သည်။၁၁၊ ၁၂၊ ၁၃၊ ၁၄ဤခုခံမှုသည် ရိုးရာပိုးသတ်ဆေးများစွာ၏ ထိရောက်မှုကို သိသိသာသာ လျော့ကျစေပြီး၊ ဤပြောင်းလဲနေသော ခြိမ်းခြောက်မှုများကို ထိရောက်စွာ တန်ပြန်ရန်အတွက် လုပ်ဆောင်ချက်ယန္တရားအသစ်များဖြင့် ဆန်းသစ်သော ဓာတုဗေဒဆိုင်ရာ ဖြေရှင်းချက်များ အရေးတကြီးလိုအပ်နေကြောင်း မီးမောင်းထိုးပြနေပါသည်။၁၁၊ ၁၂၊ ၁၃၊ ၁၄ဤပြင်းထန်သောစိန်ခေါ်မှုများကိုဖြေရှင်းရန်အတွက် သုတေသီများသည် ဇီဝထိန်းချုပ်မှု၊ မျိုးရိုးဗီဇအင်ဂျင်နီယာနှင့် ပေါင်းစပ်ဗက်တာစီမံခန့်ခွဲမှု (IVM) ကဲ့သို့သော အခြားရွေးချယ်စရာဗျူဟာများကို အသုံးပြုနေကြသည်။ ဤချဉ်းကပ်မှုများသည် ရေရှည်တည်တံ့သော ခြင်ထိန်းချုပ်မှုအတွက် အလားအလာကို ပြသနေသည်။ သို့သော် ကပ်ရောဂါများနှင့် အရေးပေါ်အခြေအနေများတွင် ဓာတုနည်းလမ်းများသည် လျင်မြန်စွာတုံ့ပြန်မှုအတွက် အရေးပါနေဆဲဖြစ်သည်။
Isoquinoline alkaloids များသည် Amaryllidaceae၊ Rubiaceae၊ Magnoliaceae၊ Papaveraceae၊ Berberidaceae နှင့် Menispermaceae ကဲ့သို့သော မျိုးရင်းများ အပါအဝင် အပင်လောကတွင် ကျယ်ကျယ်ပြန့်ပြန့် ဖြန့်ဝေထားသော အရေးကြီးသော နိုက်ထရိုဂျင်ပါဝင်သော heterocyclic ဒြပ်ပေါင်းများဖြစ်သည်။30 ယခင်လေ့လာမှုများအရ isoquinoline alkaloids များသည် ပိုးသတ်ဆေး၊ ဆီးချိုဆန့်ကျင်ဆေး၊ အကျိတ်ဆန့်ကျင်ဆေး၊ မှိုသတ်ဆေး၊ ရောင်ရမ်းမှုကို ဆန့်ကျင်ပေးခြင်း၊ ဘက်တီးရီးယားဆန့်ကျင်ဆေး၊ ကပ်ပါးကောင်ဆန့်ကျင်ဆေး၊ အင်တီအောက်ဆီးဒင့်၊ ဗိုင်းရပ်စ်ပိုးသတ်ဆေးနှင့် အာရုံကြောကာကွယ်ပေးသည့် အာနိသင်များ အပါအဝင် မတူညီသော ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာ လုပ်ဆောင်ချက်များနှင့် ဖွဲ့စည်းပုံဆိုင်ရာ အင်္ဂါရပ်များရှိကြောင်း အတည်ပြုခဲ့သည်။
ဤလေ့လာမှုတွင် ဒြပ်ပေါင်းအားလုံးအတွက် χ² တန်ဖိုးများသည် အရေးပါသော ကန့်သတ်ချက်အောက်တွင်ရှိပြီး p တန်ဖိုးများသည် 0.05 အထက်တွင်ရှိသည်။ ဤရလဒ်များသည် LC₅₀ ခန့်မှန်းချက်များ၏ ယုံကြည်စိတ်ချရမှုကို အတည်ပြုပြီး ဖြစ်နိုင်ခြေရှိသော ဆုတ်ယုတ်မှုသည် လေ့လာတွေ့ရှိထားသော ပမာဏ-တုံ့ပြန်မှု ဆက်နွယ်မှုကို ထိထိရောက်ရောက် ဖော်ပြနိုင်ကြောင်း ပြသသည်။ ထို့ကြောင့် အတက်ကြွဆုံး ဒြပ်ပေါင်း (1a) ပေါ်တွင် အခြေခံ၍ တွက်ချက်ထားသော LC₅₀ တန်ဖိုးများနှင့် အဆိပ်သင့်မှုညွှန်းကိန်းများ (TIs) သည် အလွန်ယုံကြည်စိတ်ချရပြီး အဆိပ်ဗေဒဆိုင်ရာ အကျိုးသက်ရောက်မှုများကို နှိုင်းယှဉ်ရန်အတွက် သင့်လျော်ပါသည်။
ခြင်များ၏ အဓိက အာရုံကြောဆဲလ်ပစ်မှတ်နှစ်ခုဖြစ်သည့် acetylcholinesterase (AChE) နှင့် nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) တို့နှင့်အတူ အသစ်ပေါင်းစပ်ထားသော thiophene-isoquinolinone derivatives ၁၂ မျိုးနှင့် ၎င်းတို့၏ precursor 1a တို့၏ အပြန်အလှန် သက်ရောက်မှုကို အကဲဖြတ်ရန်အတွက် ကျွန်ုပ်တို့သည် molecular docking modeling ကို ပြုလုပ်ခဲ့ပါသည်။ ဤပစ်မှတ်များကို ပိုးလောင်းသေဆုံးမှု စမ်းသပ်မှုများတွင် တွေ့ရှိရသည့် အာရုံကြောဆိုင်ရာ အဆိပ်သင့်လက္ခဏာများအပေါ် အခြေခံ၍ ရွေးချယ်ခဲ့ပြီး အာရုံကြောဆိုင်ရာ အချက်ပြမှု ချို့ယွင်းနေကြောင်း ညွှန်ပြနေပါသည်။ ထို့အပြင်၊ ဤဒြပ်ပေါင်းများ၏ organophosphates နှင့် neonicotinoids များနှင့် ဖွဲ့စည်းပုံဆိုင်ရာ ဆင်တူမှုသည် ဤပစ်မှတ်များ၏ ဦးစားပေးရွေးချယ်မှုကို ပိုမိုထောက်ခံပါသည်၊ အဘယ်ကြောင့်ဆိုသော် organophosphates နှင့် neonicotinoids များသည် AChE ကို ဟန့်တားခြင်းဖြင့် ၎င်းတို့၏ အဆိပ်သင့်အကျိုးသက်ရောက်မှုများကို အသီးသီး ပြုလုပ်ပြီး nAChR ကို အသက်ဝင်စေသောကြောင့် ဖြစ်သည်။
ထို့အပြင်၊ ဒြပ်ပေါင်းများစွာ (1a၊ 2၊ 5a၊ 5b၊ 5e၊ 5f နှင့် 7 အပါအဝင်) သည် SER280 နှင့် အပြန်အလှန် သက်ရောက်မှုရှိသည်။ SER280 အကြွင်းအကျန်များသည် ပုံဆောင်ခဲဖွဲ့စည်းပုံပုံသဏ္ဍာန်များကို ပုံဖော်ရာတွင် ပါဝင်ပတ်သက်ပြီး BT7 ၏ ပြန်လည်ပြုပြင်ထားသောပုံသဏ္ဍာန်တွင် ထိန်းသိမ်းထားသည်။ အပြန်အလှန် ဆက်သွယ်မှုပုံစံများ၏ ဤကွဲပြားမှုသည် active site တွင် ဤဒြပ်ပေါင်းများ၏ လိုက်လျောညီထွေဖြစ်အောင် ပြုလုပ်နိုင်စွမ်းကို မီးမောင်းထိုးပြနေပြီး SER280 နှင့် GLU359 တို့သည် docking အခြေအနေများအောက်တွင် adaptive anchor sites များအဖြစ် အလားအလာရှိစွာ ဆောင်ရွက်နိုင်သည်။ human acetylcholinesterase (AChE) တွင် လူသိများသော SER-HIS-GLU catalytic triad ၏ အစိတ်အပိုင်းများဖြစ်သော GLU359 နှင့် SER280 ကဲ့သို့သော key residues များနှင့် ဓာတုဗေဒဆိုင်ရာ derivatives များအကြား မကြာခဏ အပြန်အလှန် သက်ရောက်မှုများကို တွေ့ရှိခြင်းသည် ဤဒြပ်ပေါင်းများသည် catalytic အရေးကြီးသော နေရာများနှင့် ချိတ်ဆက်ခြင်းဖြင့် AChE အပေါ် ပြင်းထန်သော အဟန့်အတားဖြစ်စေသော အကျိုးသက်ရောက်မှုများ ရှိနိုင်သည်ဟူသော ယူဆချက်ကို ထပ်မံထောက်ခံပါသည်။၂၉၊ ၆၁၊ ၆၄
ထူးခြားသည်မှာ ဒြပ်ပေါင်း ၆ နှင့် ၎င်း၏ ရှေ့ပြေးဒြပ်ပေါင်း ၁a သည် ဇီဝစမ်းသပ်မှုတွင် ပိုးလောင်းများကို အစွမ်းထက်ဆုံး လုပ်ဆောင်ချက်ကို ပြသခဲ့ပြီး စီးရီးရှိ ဒြပ်ပေါင်းများထဲတွင် အနိမ့်ဆုံး LC₅₀ တန်ဖိုးများကို ပြသခဲ့သည်။ မော်လီကျူးအဆင့်တွင် ဒြပ်ပေါင်း ၆ သည် GLU359 နေရာတွင် chlorpyrifos နှင့် အရေးကြီးသော အပြန်အလှန် ဆက်သွယ်မှုတစ်ခုကို ပြသပြီး ဒြပ်ပေါင်း ၁a သည် SER280 သို့ ဟိုက်ဒရိုဂျင်နှောင်ကြိုးမှတစ်ဆင့် ပြန်လည်ထည့်သွင်းထားသော BT7 နှင့် ထပ်တူကျသည်။ GLU359 နှင့် SER280 နှစ်မျိုးလုံးသည် BT7 ၏ မူလ crystallographic binding conformation တွင် ရှိနေပြီး acetylcholinesterase (SER–HIS–GLU) ၏ ထိန်းသိမ်းထားသော catalytic triplet ၏ အစိတ်အပိုင်းများဖြစ်ပြီး ဒြပ်ပေါင်းများ၏ inhibitory activity ကို ထိန်းသိမ်းရာတွင် ဤအပြန်အလှန် ဆက်သွယ်မှုများ၏ လုပ်ဆောင်နိုင်စွမ်းဆိုင်ရာ အရေးပါမှုကို မီးမောင်းထိုးပြသည် (ပုံ ၁၀)။
BT7 ဆင်းသက်လာပစ္စည်းများ (မူရင်းနှင့် ပြန်လည်ဖွဲ့စည်းထားသော BT7 အပါအဝင်) နှင့် chlorpyrifos အကြား ချည်နှောင်သည့်နေရာများတွင် အထူးသဖြင့် ဓာတ်ကူပစ္စည်းလုပ်ဆောင်ချက်အတွက် အရေးပါသော အကြွင်းအကျန်များတွင် ဆင်တူနေသည်ကို တွေ့ရှိခြင်းက ဤဒြပ်ပေါင်းများအကြား တားဆီးခြင်း၏ ဘုံယန္တရားတစ်ခုကို အကြံပြုထားသည်။ အလုံးစုံသော် ဤရလဒ်များသည် ၎င်းတို့၏ ထိန်းသိမ်းထားသော နှင့် ဇီဝဗေဒအရ သက်ဆိုင်ရာ အပြန်အလှန် ဆက်သွယ်မှုများကြောင့် thiophene-isoquinolinone ဆင်းသက်လာပစ္စည်းများသည် အလွန်အစွမ်းထက်သော acetylcholinesterase inhibitors အဖြစ် သိသာထင်ရှားသော အလားအလာကို အတည်ပြုပါသည်။
မော်လီကျူး ချိတ်ဆက်မှု ရလဒ်များနှင့် ပိုးလောင်း ဇီဝစမ်းသပ်မှု ရလဒ်များအကြား ခိုင်မာသော ဆက်စပ်မှုက acetylcholinesterase (AChE) နှင့် nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) တို့သည် ပေါင်းစပ်ထားသော thiophene-isoquinolinone derivatives များ၏ အဓိက အာရုံကြောဆိုင်ရာ အဆိပ်သင့် ပစ်မှတ်များဖြစ်ကြောင်း ထပ်မံ အတည်ပြုပါသည်။ ချိတ်ဆက်မှု ရလဒ်များသည် receptor-ligand affinity အကြောင်း အရေးကြီးသော အချက်အလက်များကို ပေးစွမ်းသော်လည်း၊ ချည်နှောင်စွမ်းအင်တစ်ခုတည်းသည် in vivo တွင် ပိုးသတ်ဆေး၏ ထိရောက်မှုကို အပြည့်အဝ ရှင်းပြရန် မလုံလောက်ကြောင်း အသိအမှတ်ပြုသင့်သည်။ အလားတူ ချိတ်ဆက်မှု ဝိသေသလက္ခဏာများရှိသော ဒြပ်ပေါင်းများအကြား LC₅₀ တန်ဖိုးများ၏ ကွာခြားချက်များသည် ပိုးမွှားများတွင် ဇီဝဖြစ်စဉ် တည်ငြိမ်မှု၊ စုပ်ယူမှု၊ ဇီဝရရှိနိုင်မှုနှင့် ဖြန့်ဖြူးမှုကဲ့သို့သော အချက်များကြောင့် ဖြစ်နိုင်သည်။⁶⁰,⁶⁴သို့သော်၊ ကျိုးကြောင်းဆီလျော်သောဖွဲ့စည်းပုံဒီဇိုင်း၊ ကွန်ပျူတာသရုပ်ဖော်မှုဖြင့် သရုပ်ဖော်ထားသော မြင့်မားသော receptor affinity နှင့် အစွမ်းထက်သောဇီဝဗေဒဆိုင်ရာလှုပ်ရှားမှုတို့က AChE နှင့် nAChR များသည် အာရုံကြောဆိုင်ရာအဆိပ်သင့်မှု၏ အဓိကကြားခံများဖြစ်သည်ဟူသောအမြင်ကို ပြင်းပြင်းထန်ထန်ထောက်ခံပါသည်။
အဆုံးသတ်အနေနဲ့ ပေါင်းစပ်ထုတ်လုပ်ထားတဲ့ သီယိုဖင်း-အိုင်ဆိုကွီနိုလီနုန်း မျိုးစပ်တွေမှာ အာရုံကြောဆိုင်ရာ ပိုးသတ်ဆေးတွေနဲ့ အများအားဖြင့် တွဲဖက်အသုံးပြုလို့ရတဲ့ အဓိကဖွဲ့စည်းပုံဆိုင်ရာနဲ့ လုပ်ဆောင်ချက်ဆိုင်ရာ အစိတ်အပိုင်းတွေ ပါဝင်ပါတယ်။ ဖြည့်စွက် အပြန်အလှန် ဆက်သွယ်မှု ယန္တရားတွေကတစ်ဆင့် acetylcholinesterase (AChE) နဲ့ nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) တွေကို ထိရောက်စွာ ချိတ်ဆက်နိုင်စွမ်းက သူတို့ရဲ့ နှစ်ထပ်ပစ်မှတ် ပိုးသတ်ဆေးအဖြစ် အလားအလာကို မီးမောင်းထိုးပြနေပါတယ်။ ဒီ နှစ်ထပ်ယန္တရားက ပိုးသတ်ဆေးတွေရဲ့ ထိရောက်မှုကို မြှင့်တင်ပေးရုံသာမက ရှိပြီးသား ခုခံအား ယန္တရားတွေကို ကျော်လွှားဖို့အတွက် အလားအလာကောင်းတဲ့ ဗျူဟာတစ်ခုကိုလည်း ပံ့ပိုးပေးပြီး ဒီဒြပ်ပေါင်းတွေဟာ နောက်မျိုးဆက် ခြင်ထိန်းချုပ်ရေး အေးဂျင့်တွေ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးအတွက် မျှော်လင့်ချက်ကောင်းတဲ့ ကိုယ်စားလှယ်လောင်းတွေ ဖြစ်လာစေပါတယ်။
မော်လီကျူး ဒိုင်းနမစ် (MD) သရုပ်ဖော်မှုများကို မော်လီကျူး ချိတ်ဆက်မှုရလဒ်များကို အတည်ပြုရန်နှင့် တိုးချဲ့ရန်အတွက် အသုံးပြုပြီး ဇီဝကမ္မဗေဒအရ လက်တွေ့ကျသော အခြေအနေများအောက်တွင် လီဂန်း-ပစ်မှတ် အပြန်အလှန် ဆက်သွယ်မှုများ၏ ပိုမိုလက်တွေ့ကျပြီး အချိန်ပေါ်မူတည်သည့် အကဲဖြတ်မှုကို ပေးစွမ်းပါသည်။ မော်လီကျူး ချိတ်ဆက်မှုသည် အလားအလာရှိသော ချည်နှောင်မှု အနေအထားများနှင့် ချိတ်ဆက်မှုများအကြောင်း အဖိုးတန်သော ကနဦးအချက်အလက်များကို ပေးစွမ်းနိုင်သော်လည်း၊ ၎င်းသည် static model တစ်ခုဖြစ်ပြီး receptor flexibility၊ solvent dynamics သို့မဟုတ် မော်လီကျူး အပြန်အလှန် ဆက်သွယ်မှုများတွင် အချိန်နှင့်အမျှ အတက်အကျများကို ထည့်သွင်းစဉ်းစားနိုင်မည် မဟုတ်ပါ။ ထို့ကြောင့်၊ MD သရုပ်ဖော်မှုများသည် ရှုပ်ထွေးသော တည်ငြိမ်မှု၊ အပြန်အလှန် ဆက်သွယ်မှု ခိုင်မာမှုနှင့် အချိန်နှင့်အမျှ လီဂန်းများနှင့် ပရိုတင်းများတွင် ပုံသဏ္ဍာန်ပြောင်းလဲမှုများကို အကဲဖြတ်ရန်အတွက် အရေးကြီးသော ဖြည့်စွက်နည်းလမ်းတစ်ခုဖြစ်သည်။၆၀၊ ၆၂၊ ၇၁
nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) နှင့် နှိုင်းယှဉ်ပါက acetylcholinesterase (AChE) နှင့် ၎င်းတို့၏ သာလွန်သော ချည်နှောင်မှုဂုဏ်သတ္တိများအပေါ် အခြေခံ၍ မော်လီကျူးဒိုင်းနမစ် (MD) သရုပ်ဖော်မှုများအတွက် မိဘမော်လီကျူး 1a (အနိမ့်ဆုံး LC₅₀ တန်ဖိုးရှိသော) နှင့် အတက်ကြွဆုံး thiophene-isoquinoline ဒြပ်ပေါင်း 6 ကို ကျွန်ုပ်တို့ ရွေးချယ်ခဲ့ပါသည်။ ရည်ရွယ်ချက်မှာ သရုပ်ဖော်မှု 100 ns ကျော်တွင် AChE တက်ကြွသောနေရာရှိ ၎င်းတို့၏ ချည်နှောင်ပုံသဏ္ဍာန် တည်ငြိမ်မှုရှိမရှိ အကဲဖြတ်ရန်နှင့် chlorpyrifos နှင့် rebound cocrystallized AChE inhibitor BT7 နှင့် ၎င်းတို့၏ ချည်နှောင်မှုအပြုအမူကို နှိုင်းယှဉ်ရန်ဖြစ်သည်။
မော်လီကျူး ဒိုင်းနမစ် သရုပ်ဖော်မှုများတွင် အလုံးစုံ ရှုပ်ထွေးသော တည်ငြိမ်မှုကို အကဲဖြတ်ရန် root mean square deviation (RMSD)၊ residue flexibility ကို လေ့လာရန် root mean square deviation of fluctuations (RMSF) နှင့် ဟိုက်ဒရိုဂျင် bonds၊ hydrophobic contacts နှင့် ionic interactions များ၏ တည်ငြိမ်မှုကို ဆုံးဖြတ်ရန် ligand-acceptor interaction analysis တို့ ပါဝင်သည် (Supplementary Data)။ ligands အားလုံးအတွက် RMSD နှင့် RMSF တန်ဖိုးများသည် တည်ငြိမ်သော အတိုင်းအတာအတွင်း ရှိနေသော်လည်း AChE-ligand complex တွင် သိသာထင်ရှားသော conformational ပြောင်းလဲမှု မရှိကြောင်း ညွှန်ပြနေသော်လည်း (ပုံ ၁၂)၊ ဤ parameters များသည် ဒြပ်ပေါင်းများအကြား binding mass ကွာခြားချက်များကို အပြည့်အဝ ရှင်းပြရန် မလုံလောက်ပါ။
ပို့စ်တင်ချိန်: ၂၀၂၅ ခုနှစ်၊ ဒီဇင်ဘာလ ၁၅ ရက်